2020 ASCO最全非小细胞肺癌进展 | 免疫篇(2020年非小细胞肺癌csco指南)
2020 ASCO最全非小细胞肺癌进展之靶向篇在昨日发文中有了系统的介绍，小编也觉得知识点太丰富了。今天继续和大家介绍免疫篇，一起来学习吧。
5. EGFR/ALK阴性一线治疗：双免疫秀飞大会全场，FDA适应证相继获批
5.1 CheckMate227长期随访数据公布：双免疫治疗让1/3晚期患者活过了3年（摘要号9500）
5.2 CheckMate9LA：纳武利尤单抗 伊匹木单抗 2周期化疗新方案进军一线（摘要号9501）
5.3 度伐利尤单抗 Tremelimumab±铂类化疗一线治疗晚期NSCLC（摘要号9502）
5.4 阿替利珠单抗联合TIGIT抑制剂，取得ORR和PFS获益（摘要号9503）
5.5 晚期NSCLC一线免疫争夺赛，谁更优秀？（Lung Cancer Highlights）
6. 免疫治疗耐药处理有了新方案
6.1 尼达尼布 多西他赛治疗ICI（免疫检查点抑制剂）耐药，ORR达50%（摘要号9604）
6.2 卡博替尼 阿替利珠单抗治疗ICI耐药，DCR达83%（摘要号9601）
免疫篇
五、EGFR/ALK阴性一线治疗：双免疫秀飞大会全场，FDA适应证相继获批
在一线治疗中，这两三年来免疫联合化疗的方案正逐渐取代单纯化疗的治疗地位。但是，免疫联合化疗虽然提高了疗效，不良反应也会随之叠加。近日，FDA接连获批了纳武利尤单抗 伊匹木单抗（ipilimumab）联合或不联合2周期化疗的一线适应证，为晚期NSCLC迎来了双免疫全新方案。今年ASCO大会更是公布了多项PD-1/PD-L1单抗联合CTLA-4单抗的研究，相信双免疫热潮即将兴起。
1、CheckMate227长期随访数据公布：
双免疫治疗让1/3晚期患者活过了3年
CheckMate227是NSCLC首个双免疫取得阳性结果的III期研究。既往数据显示，无论是PDL1阳性（≥1%）或阴性（＜1%），纳武利尤单抗3mg/kg（q2w） 低剂量伊匹木单抗1mg/kg（q6w）的一线治疗OS都优于传统化疗。此次ASCO更新3年数据。该研究按照PD-L1表达阴性或阳性分为Part 1a和Part 1b。截至2020年2月28日，中位随访时间为43.1个月。
图32 CheckMate227的研究设计图
PD-L1≥1%患者持续从双免疫治疗中得到OS获益（HR=0.79，95%CI 0.67-0.93），3年生存率为33%（纳武利尤单抗 伊匹木单抗）、29%（纳武利尤单抗）和22%（化疗），也意味着三分之一患者用双免疫活过了3年，相比下化疗组只有五分之一。PD-L1≥1%患者在3年时，纳武利尤单抗 伊匹木单抗组有18%的患者仍然未出现疾病进展，纳武利尤单抗组的3年PFS率为12%，化疗组为4%。双免疫将PFS率提高了超过3倍！
达到肿瘤缓解的患者中，纳武利尤单抗 伊匹木单抗组有38%在3年时未出现进展，纳武利尤单抗组为32%，而化疗组只有4%。
图33 CheckMate227中PD-L1阳性患者的OS结果
PD-L1＜1%患者中，双免疫的OS也持续获益（HR=0.64，95%CI 0.51-0.81），3年生存率为34%（纳武利尤单抗 伊匹木单抗）、20%（纳武利尤单抗 化疗）和15%（化疗）；13%、8%和2%的患者达到持续的3年PFS；分别有34%、15%和0%的肿瘤缓解患者在3年时未出现疾病进展。
图34 CheckMate227中PD-L1阴性患者的OS结果
PD-L1≥1%的患者，在6个月时若达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR），纳武利尤单抗 伊匹木单抗组有更长的OS（1年、2年和3年生存率如下表），双免疫的3年生存率可以达到70%之高！
图35 CheckMate227中达到缓解人群的OS结果
可以看到，无论PDL1是否阳性，双免疫的长期生存情况相似，且获益都优于化疗。长期来看，更多达到缓解的患者用双免疫可以长时间不出现肿瘤进展。
2、CheckMate9LA：纳武利尤单抗
伊匹木单抗 2周期化疗新方案进军一线
该组合也在近期获得了FDA批准NSCLC一线治疗适应证。CheckMate9LA III期研究纳入了EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，一线使用纳武利尤单抗 伊匹木单抗 2周期化疗 vs 常规4周期化疗治疗。
图36 CheckMate9LA的研究设计图
结果显示，免疫联合组的中位OS显著优于化疗组（15.6个月 vs 10.9个月，HR 0.66）。免疫联合组和化疗组的1年生存率分别为63% vs 47%。OS的获益无视患者的PD-L1表达（PD-L1阳性 的HR 0.64，PD-L1阴性的HR 0.62），非鳞与鳞癌的HR分别为0.69和0.62。
图37 CheckMate9LA的OS结果
免疫联合组展现了显著性的PFS获益，两组中位PFS分别为6.7个月 vs 5.8个月（HR 0.68），1年PFS率几乎翻倍（33% vs 18%）。
图38 CheckMate9LA的PFS结果
免疫联合组也提高了ORR，与化疗相比为38% vs 25%，中位DOR为11.3个月 vs 5.6个月，1年DOR率为49% vs 24%。安全性方面，免疫联合组的3-4级治疗相关AE发生率为47%，化疗组为38%。
图39 CheckMate9LA的ORR和DOR结果
3、度伐利尤单抗 Tremelimumab±铂类
化疗一线治疗晚期NSCLC
PD-L1单抗度伐利尤单抗与CTLA-4单抗Tremelimumab是另一研究火热双免疫组搭档。CCTG BR.34研究纳入了EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者一线使用双免疫联合或不联合4周期化疗。
图40 CCTG BR.34的研究设计图
结果显示，双免疫联合化疗与不联合化疗相比，生存并无显著性差异，两组的中位OS为16.6个月 vs 14.1个月（P=0.46）。
图40 CCTG BR.34研究的OS结果
不过，在PFS方面，免疫联合化疗组的中位PFS显著优于免疫组，为7.7个月 vs 3.2个月（HR 0.67，P=0.0035）。根据iRECIST评估，免疫 化疗组的ORR为27.7% vs 14.1%（P=0.003），RECIST v1.1评估的ORR为23.6% vs 14.1%（P=0.033）。
图41 CCTG BR.34研究的PFS结果
4、阿替利珠单抗联合TIGIT抑制剂，
取得ORR和PFS获益
Tiragolumab为抗TIGIT单克隆抗体，是新型免疫检查点抑制剂。TIGIT可抑制T细胞和NK（自然杀伤）细胞的抗癌功能，因此通过阻断TIGIT通路或许可以更好地激活免疫细胞抗癌。
图42 TIGIT通路的介绍
在CITYSCAPE这项II期随机双盲研究纳入了EGFR/ALK阴性PD-L1阳性（TPS≥1%）的晚期NSCLC患者，一线使用Tiragolumab PD-L1单抗阿替利珠单抗 vs 阿替利珠单抗进行治疗。这项双免疫治疗的试验共纳入137患者。
图43 CITYSCAPE研究的设计图
结果显示，免疫联合组显著提高了ORR（37% vs 21%），PD-L1高表达（TPS≥50%）人群的ORR甚至达到了66%（阿替利珠单抗单药为24%）。免疫联合组也显著延长了中位PFS（5.55个月 vs 3.88个月，HR 0.58）。
图44 CITYSCAPE研究的ORR结果
最令人满意的是，TIGIT抑制剂的联合使用并没有明显增加AE，联合组与单药组的3-5级AE发生率为48% vs 44%，5级AE发生率为48%与44%。
晚期NSCLC一线免疫争夺赛，谁更优秀？
目前，EGFR/ALK阴性晚期NSCLC的一线治疗，根据FDA已经获批适应证的方案可以分为：
①PD-L1表达阳性及高表达：免疫单药（帕博利珠单抗的KN024/042研究，IMpower110研究）
②对PD-L1表达无要求：
- 免疫 化疗（帕博利珠单抗 化疗的KN189/407研究；阿替利珠单抗 化疗的IMpower130研究；阿替利珠单抗 贝伐珠单抗 化疗的IMpower150研究）
- 免疫 免疫（纳武利尤单抗 伊匹木单抗的CheckMate227研究）
值得注意的是，不同的试验设计具有一定的差异，因此不能单看PFS及OS的数值高低差距来进行比较。更客观地，我们可以参考HR（风险比）值来进行间接比较。
- 对于PD-L1高表达人群，帕博利珠单抗或阿替利珠单抗单药的HR都较为满意，这类人群可用免疫单药进行治疗。
- 但是对于PD-L1阳性患者，帕博利珠单抗单药的HR其实并不理想，可能还是要根据患者情况来考虑联合治疗。
- 对于PD-L1＜50%的人群，免疫 化疗的HR值非常可观，双免疫也不错，可以根据临床实际情况进行抉择。
表2 免疫一线治疗晚期NSCLC的数据对比
六、免疫治疗耐药处理有了新方案
1、尼达尼布 多西他赛治疗ICI
（免疫检查点抑制剂）耐药，ORR达50%
VARGADO研究的队列B纳入了二线ICI治疗进展后的晚期NSCLC患者，使用VEGF抑制剂尼达尼布 多西他赛治疗。共纳入了57例患者。
结果显示，中位PFS为6.5个月，中位OS为12.4个月。患者从一线治疗开始的中位OS为34.5个月。ORR为50%，DCR为85%。
表3 尼达尼布 多西他赛的疗效
2、卡博替尼 阿替利珠单抗治疗
ICI耐药，DCR达83%
COSMIC-021研究的队列7纳入了EGFR/ALK/ROS1/BRAF阴性既往接受过ICI治疗的晚期NSCLC患者，使用卡博替尼 阿替利珠单抗治疗。纳入了30例，既往治疗线数≤2。
结果显示，ORR为27%，DCR为3%，中位DOR为5.7个月。
表4 卡博替尼 阿替利珠单抗的研究数据
作者 | 俞舜仁
来源 | 医学界肿瘤频道
